O povoado de Santo Antônio do Rio Madeira teve sua origem na última metade do século XIX, próximo à cabeceira da cachoeira de Santo Antônio. Essa localidade tornou-se rota crucial para o comércio no norte de Mato Grosso. O processo de colonização territorial teve início com a tentativa de construção de uma ferrovia pela empresa inglesa Public Works Construction, que buscava contornar o trecho encachoeirado do rio Madeira. Entretanto, as dificuldades enfrentadas levaram ao abandono das obras na localidade, resultando em um período de estagnação no desenvolvimento da região. Durante essa fase, Santo Antônio do Rio Madeira se tornou um ponto de apoio para a precária navegação entre Belém ou Manaus e Vila Bela da Santíssima Trindade. O processo de ocupação do povoado ganhou impulso com a expansão da navegação a vapor, em sintonia com a produção e exportação de borracha. Galpões e depósitos foram construídos, e o comércio na região se desenvolveu para suprir as necessidades das expedições. Somente em 1907, com a última tentativa de construção da Estrada de Ferro Madeira Mamoré, ocorreu um aumento significativo no comércio local. Isso levou o governo de Mato Grosso a tomar medidas para reafirmar sua jurisdição e resolver disputas territoriais com o estado do Amazonas. Nesse sentido, em 1908, foi criada a comarca e o município de Santo Antônio. No entanto, a instalação da comarca de Santo Antônio do Rio Madeira ocorreu somente em 2 de julho de 1912.